In een laboratorium van het Massachusetts Institute of Technology eind vorig jaar leverden wetenschappers een resultaat af NAAR DE het systeem heeft een nieuwe taak: volledig nieuwe moleculen ontwerpen voor potentiële antibiotica. Binnen een dag of twee, na een paar maanden training, genereerden de algoritmen meer dan 29 miljoen nieuwe moleculen, in tegenstelling tot enig ander molecuul dat eerder bestond.
Traditionele medicijnontdekking is een langzaam en moeizaam proces. Maar kunstmatige intelligentie begint dat te transformeren. Bij MIT richt het onderzoek zich op de groeiende uitdaging van infecties die resistent zijn tegen antibiotica en die dodelijk zijn ruim een miljoen mensen wereldwijd elk jaar. De bestaande antibiotica hebben geen gelijke tred gehouden met de dreiging.
“Het aantal resistente bacteriële ziekteverwekkers is decennium na decennium gegroeid”, zegt James Collins, hoogleraar medische technologie aan het MIT. “En het aantal nieuwe antibiotica in ontwikkeling neemt af, decennium na decennium.” Onderzoek, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Celmaakt deel uit van het Antibiotica-AI Project en biedt een voorbeeld van het potentieel van AI in de geneeskunde.
Het team probeerde een klein aantal verbindingen te maken en gebruikte vervolgens één ervan om een medicijnresistente infectie bij een muis te elimineren. In een ander deel van het onderzoek gebruikten de onderzoekers een andere aanpak om extra moleculen te genereren, wat leidde tot een nieuwe succesvolle test bij muizen en de mogelijkheid dat nieuwe medicijnen die volledig door kunstmatige intelligentie zijn ontworpen uiteindelijk beschikbaar kunnen zijn voor de gevaarlijkste infecties.
De huidige uitdaging
De standaardaanpak voor het creëren van nieuwe antibiotica bestaat uit het één voor één screenen van een bestaande bibliotheek van verbindingen, of het doorzoeken van bodemmonsters om veelbelovende nieuwe kandidaten te vinden.
Sinds de jaren tachtig heeft de Food and Drug Administration enkele tientallen nieuwe antibiotica goedgekeurd, maar de meeste daarvan zijn kleine variaties op bestaande medicijnen.
“Wat er de afgelopen decennia is gebeurd, is dat er grotendeels sprake is geweest van een leemte in de ontdekking van antibiotica, maar dat ze min of meer erg op elkaar lijken en analoog zijn aan bestaande antibiotica”, zegt Collins.
De uitdaging wordt nog verergerd door de slechte economische situatie voor farmaceutische bedrijven. “Het ontwikkelen van een antibioticum kost eigenlijk evenveel als bijvoorbeeld een medicijn tegen kanker of bloeddruk”, legt hij uit. “Met een antibioticum neem je het misschien maar één keer of slechts een paar dagen, terwijl je het met een kankermedicijn of een bloeddrukmedicijn vele maanden, jaren of zelfs de rest van je leven kunt gebruiken. Bij elk gebruik levert een antibioticum zelfs maar een fractie van de winst op.”
Dit betekent alleen dat als u besmet bent met bacteriën die moeilijk te behandelen zijn, zoals bacteriën die resistent zijn tegen meticilline Staphylococcus aureus (MRSA), dat ook veel andere medicijnen weerstaat: er zijn minder opties beschikbaar. In de Verenigde Staten doodt MRSA jaarlijks ongeveer 9.000 mensen.
Evoluerend gebruik van kunstmatige intelligentie
Het Collins Lab bestudeert al zo’n twintig jaar antibiotica. Aanvankelijk gebruikte het team machine learning om beter te begrijpen hoe antibiotica werken en om te zoeken naar manieren om bestaande antibiotica effectiever te maken. Ongeveer zes jaar geleden begonnen ze AI te gebruiken als platform voor de ontdekking van antibiotica.
Ze gebruikten kunstmatige intelligentie om bestaande bibliotheken van verbindingen te screenen op nieuwe antibiotica, wat leidde tot de ontdekking van nieuwe moleculen die op nieuwe manieren tegen infecties werken. Een non-profit spin-off, Phare Biowerkt er nu aan om veelbelovende kandidaten naar de markt te brengen. Het biotechbedrijf hoopt een proef te starten met halicine, een medicijn dat aanvankelijk in 2009 werd ontwikkeld om diabetes te behandelen en waarvan het onderzoeksteam van Collins tien jaar later ontdekte dat het krachtige antibiotische eigenschappen had.
Het nieuwste onderzoek gaat nog een stap verder: het onderzoekt niet alleen bestaande verbindingen, maar creëert nieuwe. De wetenschappers gebruikten twee verschillende benaderingen. Ten eerste gebruikten ze een bibliotheek van miljoenen chemische fragmenten waarvan bekend is dat ze antimicrobiële activiteit hebben en gebruikten ze algoritmen om die fragmenten in complete moleculen om te zetten.
In de tweede benadering gebruikten ze kunstmatige intelligentie om vrijelijk nieuwe moleculen te ontwerpen, zonder uit te gaan van bestaande fragmenten. Terwijl de computer nieuwe projecten bedacht, waren onderzoekers vrij om aan andere taken te werken totdat de AI compleet was.
Nadat de moleculen waren gegenereerd, “hebben we een reeks selectiefilters toegepast om te bepalen welke filters we moesten synthetiseren en testen”, zegt Aarti Krishnan, een senior postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium. “Deze stappen duurden een paar dagen en brachten menselijke feedback met zich mee, waarbij medicinale chemici handmatig meer dan 5.000 kandidaat-moleculen inspecteerden en deze selecteerden op synthetiseerbaarheid.”
In werkelijkheid was het maken van de moleculen een uitdaging: sommige ideeën van de AI waren zo krankzinnig dat ze onmogelijk of onpraktisch te produceren zouden zijn geweest. (Dit zal verbeteren naarmate de AI evolueert.) Maar het team heeft er een klein aantal kunnen maken. Van het deel van het onderzoek dat werkte op fragmenten van bestaande moleculen, konden wetenschappers twee kandidaten creëren, waarvan er één zeer effectief was in het doden van medicijnresistente gonorroebacteriën.
Van het deel van het onderzoek dat de AI in staat stelde vrijelijk nieuwe moleculen te ontwerpen, synthetiseerden en testten ze 22 monsters, waardoor een kandidaat uiteindelijk werd bevorderd tot een succesvol onderzoek waarin medicijnresistente MRSA bij muizen werd behandeld. Nu blijft de non-profitpartner van het laboratorium aan beide moleculen werken, zodat ze verder kunnen worden getest.
Een nieuw gebruik voor generatieve kunstmatige intelligentie
Hoewel het gebruik van AI bij de ontwikkeling van geneesmiddelen niet nieuw is, is deze specifieke toepassing van generatieve AI dat wel. “Voor zover wij weten is dit de eerste generatieve AI-aanpak die volledig nieuwe antibioticakandidaten heeft ontwikkeld waarvan de structuren in geen enkele commerciële ruimte bestaan”, zegt Krishnan.
De ontwikkeling van geneesmiddelen is nog steeds een langzaam proces en de overgang naar proeven op mensen zal tijd blijven vergen. Maar AI kan duidelijk helpen in de vroege fase van ontdekking, waardoor de kosten worden verlaagd en de kans op succes wordt vergroot. “AI heeft ons in staat gesteld veel bredere chemische ruimtes te verkennen dan momenteel beschikbaar zijn in screeningsbibliotheken. En door dat te doen, heeft het deze nieuwe moleculen voor ons opengesteld”, zegt Collins.
De aanpak zou ook nuttig kunnen zijn voor andere soorten medicijnen. “Alle AI-methoden die we gebruiken zouden gemakkelijk kunnen worden uitgebreid naar andere indicaties”, zegt hij.
