Olivia Friett, redacteur van FemTech over Med-Tech Insights, sprak met de CEO van Cyclana Bio, Dr. Léa Wenger, nadat ze hadden aangekondigd dat ze £ 5 miljoen hadden ingezameld om de ontdekking van geneesmiddelen voor endometriose te bevorderen.
- U zei dat Cyclana Bio tot doel heeft “de manier waarop therapieën worden ontwikkeld te herdefiniëren” door ziekten op weefselniveau te bestuderen – kunt u dat nader toelichten?
De omgeving waarin u uw cellulaire tests uitvoert, is van belang. De ideale test wordt uitgevoerd in een omgeving die de fysiologie van de weefselomgeving volledig recapituleert. Als je bijvoorbeeld hartziekten bestudeert, zou je idealiter de hartcellen bestuderen in een omgeving die het hart nabootst, inclusief de fysieke omgeving, dat wil zeggen de extracellulaire matrix (ECM). De ECM, die tot 90% van een weefsel uitmaakt, geeft structuur aan een weefsel en tevens een zelfklevende sjabloon voor cellen in het weefsel. High-fidelity-modellering van de omgeving is vooral belangrijk bij ziekten, en mogelijk het belangrijkst bij ziekten die worden ondersteund door fibrose. Dit komt omdat fibrose een pathologie op weefselniveau is, met sterk verknoopte ECM die moeilijk ongedaan kan worden gemaakt. Fibrotisch weefsel kan ontstekingen veroorzaken die veel chronische ziekten veroorzaken of op zijn minst verergeren.
Ziekten ontstaan doorgaans op weefselniveau. Daarom stellen wij voor dat dit de schaal is waarop ze moeten worden bestudeerd en dat er op die schaal doelen moeten worden geïdentificeerd om de ziekte om te keren. Niettemin centreren de meeste methoden voor het ontdekken van geneesmiddelen de cel in hun tests, bijvoorbeeld het individueel kweken van cellen op plastic schalen voor 2D-weefselkweek. Iets geavanceerdere methoden zijn onder meer 3D-kweek met Matrigel of iets dergelijks, die zijn afgeleid van het stroma van muizentumoren. Zeer weinig van deze methoden die bij de traditionele ontdekking van geneesmiddelen worden gebruikt, vangen de gezonde weefselfysiologie op, en nog minder de zieke weefselfysiologie. Bij Cyclana doen we de dingen anders: we bouwen onze modellen om een betere getrouwheid aan de ziektefysiologie te bereiken, wat leidt tot het vermogen om betere doelen te identificeren om ziekten om te keren.
2. Wat trok je voor het eerst ertoe aan om de extracellulaire matrix (ECM) te onderzoeken als sleutel tot het begrijpen van endometriose?
De CSO en mede-oprichter van Cyclana, Kevin Chalut, is een natuurkundige van opleiding met tientallen jaren ervaring in het toepassen van de hulpmiddelen en concepten van de natuurkunde op de biologie. Hij begon te onderzoeken hoe de fysieke omgeving van cellen hun gedrag en functie beïnvloedt toen hij zijn laboratorium aan de Universiteit van Cambridge oprichtte. Zijn observaties, verspreid over een aantal academische publicaties, waren dat de ECM een zeer essentiële, maar meestal over het hoofd geziene, rol speelt bij het aansturen van de cel- en weefselfunctie. In zijn eerdere academische werk merkte hij op dat je een populatie stamcellen grofweg in tweeën kunt splitsen, de helft in het ene type ECM kunt stoppen en de andere helft in een ander type, en ze precies dezelfde chemische signalen kunt geven, en dat ze heel anders zouden reageren. Dat komt omdat de ECM en de fysieke omgeving de reactie van cellen op externe signalen bepalen. Samen met zijn mede-oprichter en CEO Léa Wenger heeft Kevin deze concepten toegepast op chronische ontstekingen en ziekten, en heeft hij geobserveerd dat een ontregelde ECM ontstekingsziekten ondersteunt, en heeft hij vastgesteld dat ECM de ontstekingsreactie dempt die de motor is van chronische ziekten. Het besef van de centrale rol van ECM bij het reguleren van weefselfunctie en ziekte zou enorme implicaties kunnen hebben voor de manier waarop we ziektemechanismen begrijpen en methoden ontwikkelen om deze te behandelen. Cyclana onderzoekt de ontregelde ECM bij endometriose, en de centrale stelling van Cyclana is dat het repareren van deze meer fibrotische ECM de ontsteking zal dempen en het immuunsysteem in staat zal stellen de ziekte te genezen en om te keren.
3. Hoe kun je door je te concentreren op het weefselniveau ziektemechanismen zien die mogelijk over het hoofd zijn gezien?
We hebben waargenomen dat het modelleren van de fysiologische omgeving door het integreren van de juiste soorten ECM essentieel is om celsignalering vast te leggen en met hoge betrouwbaarheid te functioneren. Meer specifiek bepalen het type ECM en de fysieke omgeving de reactie van cellen op externe signalen. Als u niet de juiste ECM vastlegt, is het niet mogelijk om celsignalering zo te modelleren dat u zich op de ziekte kunt richten. Wat we bij Cyclana doen is het modelleren van het weefsel, zodat de signalering op weefselniveau zeer getrouw is aan de fysiologische omgeving. Op die manier kunnen we zowel intracellulaire als extracellulaire nieuwe doelwitten vinden en kunnen we erop vertrouwen dat ze getrouw de ware omkering van de ziekte vertegenwoordigen. Interessant is dat deze aanpak ons niet alleen in staat zal stellen om betere getrouwheidsdoelen te verkrijgen, maar ons mogelijk ook zal helpen ons bereik te vergroten voor het vinden van nieuwe doelen die niet zouden worden gezien in meer traditionele benaderingen. Dit opent de mogelijkheid dat we hergebruikte medicijnen kunnen onderzoeken die zouden werken bij endometriose, en ons een sneller traject naar de kliniek zouden kunnen bieden.
4. Hoe plaatst het model van Cyclana Bio de patiënt centraal bij de ontdekking van geneesmiddelen?
We streven ernaar om zo dicht mogelijk bij het menselijke weefsel te komen in de manier waarop we de ziekte modelleren. Dit begint bij de cellen. Deze zijn op geen enkele manier aangepast om ze langer mee te laten gaan. We proberen het differentiatieproces van deze cellen niet te repliceren met stamcellen; we gebruiken ze zodra ze uit de patiënt komen, via biopsieën of via menstruatievloeistof. Daar bovenop voegen we een extra laag van patiënttrouw toe, doordat we ook de omgeving repliceren waarin deze cellen evolueren. Dit komt omdat cellen dramatisch kunnen veranderen als ze uit hun omgeving worden gehaald. Een gezonde cel die in suboptimale omstandigheden verkeert, kan er dus plotseling uitzien als een zieke cel. Naarmate we meer gegevens verzamelen, zullen er ziektetrends verschijnen die we rechtstreeks in onze data kunnen verwerken in vitro modellen op een veel betrouwbaardere manier dan wanneer we zouden stoppen met het gebruik van de cellen.
Bovenop deze twee dimensies (patiëntencellen en patiëntomgeving) voegen we een derde dimensie van tijd toe: met menstruatievloeistof kunnen we longitudinale informatie verzamelen over het traject van een patiënt, in plaats van gebruik te maken van een enkele momentopname die mogelijk niet hun algehele gezondheid weergeeft. Hierdoor kunnen we nadenken over het afstemmen van behandelingen op specifieke patiënten en kunnen we de uitkomsten beter voorspellen.
5. Er is nog steeds weinig onderzoek gedaan naar endometriose. Wat zijn volgens u de grootste obstakels die de vooruitgang tegenhouden?
Er zijn historische barrières die een unieke mix zijn van maatschappelijk en wetenschappelijk. Sommige hiervan worden verklaard door de chronische onderfinanciering van onderzoek naar de gezondheidsproblemen van veel vrouwen, zoals endometriose, vanuit een basisperspectief. Dit heeft mensen er niet van weerhouden er onderzoek naar te doen en grote ontdekkingen te doen, maar heeft wel grotere initiatieven voor het verzamelen van collectieve gegevens belemmerd. Het gebrek aan financiering houdt zichzelf in stand: zonder overvloedig fundamenteel onderzoek komen er minder medicijnen in de praktijk en worden er minder klinische successen geboekt, wat op zijn beurt investeerders en farmaceutische bedrijven ontmoedigt om geld in deze omstandigheden te steken, wat betekent dat minder mensen er onderzoek naar doen. Dit is echter aan het veranderen, nu er een actieve roep is om gezondheidsonderzoek en instituten voor vrouwen die hun focus verbreden tot voorbij kanker en zwangerschap, en zowel investeerders als de farmaceutische industrie erkennen deze kansen.
Er zijn ook unieke sociale en maatschappelijke barrières die aan het verdwijnen zijn, maar die nog steeds een groot deel van de klinische ontwikkeling tegenhouden. Menstruatiegezondheid en symptomen van bekkenpijn zijn lange tijd taboe geweest, waardoor de diagnose en behandeling van endometriose wordt verhinderd. We bevinden ons nu in een situatie waarin mensen het veel gemakkelijker vinden om over menstruatie te praten, hoewel er nog steeds werk aan de winkel is. Dit betekent dat vrouwen eerder naar de dokter gaan en een diagnose krijgen, wat belangrijk is bij initiatieven op groter bevolkingsniveau die proberen de drijvende oorzaken van de ziekte te identificeren, bijvoorbeeld met behulp van genetica.
Ten slotte zijn er wetenschappelijke problemen met de ziekte die het moeilijk maken om deze te bestuderen. Bij endometriose wordt gedacht dat het gezonde cellen zijn (endometriumcellen) op een locatie waar ze niet zouden moeten zijn (buiten de baarmoeder). In tegenstelling tot kanker lijken ze niet massaal van identiteit te veranderen, wat betekent dat laesies moeilijk specifiek te targeten zijn. En in tegenstelling tot veel andere organen en ziekten die mensen treffen, zijn muizen vooral slechte surrogaten. Traditionele, veelgebruikte muizensoorten menstrueren niet en lijden niet aan endometriose. Het gebrek aan goede modellen is een grote belemmering voor innovatie geweest, een probleem dat we proberen aan te pakken door ons te concentreren op het repliceren van menselijk weefsel in een laboratorium.
6. U gebruikt menstruatievloeistofdonaties voor uw modellen. Kunt u meer vertellen over hoe dat proces werkt?
We zijn zeer geïnteresseerd in het potentieel van menstruatievloeistof als niet-invasieve bron van weefsel van biopsiekwaliteit, waardoor endometriumaandoeningen tot de beste onderzoeksonderwerpen voor de aanpak van chronische ziekten zouden kunnen behoren. Veel resultaten suggereren dat deze cellen mogelijk ook direct laesies in de buikholte zaaien. We gebruiken momenteel menstruatievloeistof en traditionele biopsieën om het potentieel te onderzoeken om de ziekte beter te karakteriseren en beter te modelleren.
Naast endometriose zou menstruatievloeistof op een veel bredere basis informatie moeten verschaffen over de gezondheid van een vrouw. Wanneer er iets verandert in het bloed van een individu, kan dit betekenen dat het in een bepaald weefsel toeneemt (overschot) of afneemt (afbraak). Met menstruatievloeistof kunnen we feitelijk een momentopname krijgen van de veranderingen die daaraan ten grondslag liggen. Mogelijk krijgen we zelfs een handtekening van een bepaalde cyclus. Dit biedt een geheel nieuwe schaal voor gezondheidsmonitoring: de ‘maandelijkse’ schaal die waarschijnlijk een stuk minder luidruchtig zal zijn dan wanneer er dagelijks wordt gekeken. En door met vrouwen te werken aan het beter begrijpen van hun individuele cycli door het verzamelen van menstruatievloeistof, geven we hen ook de kans om met ons mee te gaan op onze ontdekkingsreis en bij te dragen aan vooruitgang op een gebied waar ze zich tot nu toe erg verwaarloosd hebben gevoeld.
7. Gelooft u dat uw ontdekkingen op weefselniveau kunnen helpen bij een eerdere diagnose en behandeling van endometriose?
Onze ontdekkingen en ons platform kunnen mogelijk helpen bij een eerdere diagnose door ons te concentreren op een andere schaal van endometriose: de opkomst op weefselniveau. We onderzoeken inderdaad het weefsel dat vrijkomt in het menstruatievocht en de producten die uit het weefsel in het vocht komen. Menstruatievloeistof is een verbazingwekkende hulpbron omdat het de enige niet-invasieve bron is voor regelmatige toegang tot weefsel van biopsiekwaliteit en een nieuwe methode voor ziektebewaking vertegenwoordigt. Wij geloven dat het met deze methode en dit platform, samen met de ontdekkingen die we doen over de mechanismen van de ziekte, mogelijk is dat indicatoren van de ziekte eerder en met meer zekerheid naar voren zullen komen dan de huidige biomarkers die worden bestudeerd.
9. Gefeliciteerd met de pre-seed-ronde van £ 5 miljoen: hoe zal deze investering specifiek helpen uw onderzoek en platformontwikkeling te versnellen?
Deze investering zal helpen bij de groei van zowel onze gegevensverzameling als onze modellenbouw, zodat we echte kenmerken van de ziekte op menselijk niveau kunnen verkrijgen, gerepliceerd in onze 3D-modellen voor endometriumziekten. Het zal ons ook helpen bij het ontwikkelen van enkele van de kandidaten die we in gedachten hebben om in deze modellen te testen om de ziekte te genezen.
Hoewel het een activiteit is die traditioneel voorbehouden is aan de academische wereld, zijn start-ups een geweldige plek voor ontdekkingswetenschap. Ze zijn veelzijdig, efficiënt en snel met een echte translationele focus. Wij denken dat dit de beste plaats is om de translationele kloof in de gezondheidsproblemen van vrouwen, zoals endometriose, aan te pakken. Gezien ons vroege stadium kunnen scharnierpunten en snelle verschuivingen in de manier waarop we dingen doen gemakkelijk worden opgevangen en zelfs bevorderd. Durfkapitaalfinanciering en de expertise die daarmee gepaard gaat, is zeer bevorderlijk voor dit soort onderzoek.
Doorgaans profiteren start-ups in een vroeg stadium van door de overheid gefinancierde onderzoekssubsidies om hun transitie van academisch onderzoek naar commerciële toepassingen op gebieden met onvervulde medische behoeften te vergemakkelijken. Gezien de absolute noodzaak van verantwoording en bescherming van dergelijke financiering kan dit bedrijven er echter vaak van weerhouden wendbaar te zijn en open te staan voor de richtingsveranderingen die een cruciaal onderdeel vormen van wetenschappelijke ontdekkingen. Met dit in gedachten hopen we in de toekomst subsidies aan te vragen, vooral voor onze grotere initiatieven voor gegevensverzameling, maar zodra we pijplijnen hebben aangelegd. Dit zal ons in staat stellen robuuste ideeën en geavanceerdere pijplijnen op te schalen.
