Signalen die veel van de meest essentiële functies van de hersenen en het lichaam aansturen – bewustzijn, slaap, ademhaling, hartslag en beweging – gaan door bundels ‘witte stof’-vezels in de hersenstam, maar beeldvormingssystemen zijn er tot nu toe niet in geslaagd deze cruciale neurale draden precies op te lossen. Hierdoor hebben onderzoekers en artsen weinig mogelijkheden om te beoordelen hoe zij worden beïnvloed door trauma of neurodegeneratie.
In een nieuwe studie onthult een team van onderzoekers van MIT, Harvard University en Massachusetts General Hospital op AI gebaseerde software die automatisch acht verschillende bundels kan segmenteren in elke diffusie-MRI-sequentie.
In het open access onderzoek, gepubliceerd op 6 februari in Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen, Het onderzoeksteam onder leiding van MIT-student Mark Olchanyi meldt dat hun BrainStem Bundle Tool (BSBT), die ze publiekelijk beschikbaar hebben gemaakt, duidelijke patronen van structurele veranderingen heeft onthuld bij patiënten met de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en traumatisch hersenletsel, en ook licht heeft geworpen op de ziekte van Alzheimer. Bovendien laat het onderzoek zien dat BSBT het met terugwerkende kracht mogelijk maakte de bundelgenezing bij een comapatiënt te monitoren, wat het zeven maanden durende hersteltraject van de patiënt weerspiegelde.
“De hersenstam is een hersengebied dat in wezen onontgonnen blijft omdat het moeilijk in beeld te brengen is”, zegt Olchanyi, een promovendus bij het Medical Engineering and Medical Physics-programma van MIT. “Mensen begrijpen de samenstelling ervan niet echt vanuit een beeldvormend perspectief. We moeten begrijpen wat de organisatie van witte stof bij mensen is en hoe die organisatie verslechtert bij bepaalde aandoeningen.”
Professor Emery N. Brown, Olchanyi’s scriptiebegeleider en co-senior auteur van het onderzoek, voegt hieraan toe: “De hersenstam is een van de belangrijkste controlecentra in het lichaam. De algoritmen van Mark leveren een belangrijke bijdrage aan beeldvormingsonderzoek en ons vermogen om de regulatie van fundamentele fysiologie te begrijpen. Door ons vermogen om de hersenstam te visualiseren te verbeteren, geeft het ons nieuwe toegang tot vitale fysiologische functies zoals de controle van de ademhalings- en cardiovasculaire systemen, temperatuurregulatie, hoe we overdag wakker blijven en de manier waarop wij slapen ’s nachts.”
Brown is de Edward Hood Taplin hoogleraar Computational Neuroscience and Medical Engineering aan het Picower Institute for Learning and Memory, het Institute for Medical Engineering and Science, en het Department of Brain and Cognitive Sciences aan het MIT. Hij is ook anesthesioloog bij MGH en professor aan de Harvard Medical School.
Het algoritme bouwen
Diffusie-MRI helpt bij het traceren van de lange takken, of ‘axonen’, die neuronen uitstrekken om met elkaar te communiceren. Axonen zijn doorgaans bedekt met een vettige omhulling die myeline wordt genoemd, en water diffundeert langs de axonen in de myeline, die ook wel de ‘witte stof’ van de hersenen wordt genoemd. Diffusie-MRI kan deze zeer directe beweging van water benadrukken. Maar het segmenteren van de afzonderlijke axonbundels in de hersenstam is een uitdaging gebleken, omdat ze klein zijn en worden gemaskeerd door hersenvloeistofstromen en bewegingen die worden veroorzaakt door ademhaling en hartslag.
Als onderdeel van zijn proefschrift om de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan het bewustzijn beter te begrijpen, wilde Olchanyi een algoritme voor kunstmatige intelligentie ontwikkelen om deze obstakels te overwinnen. BSBT werkt door het traceren van vezelbundels die in de hersenstam duiken vanuit nabijgelegen gebieden hoger in de hersenen, zoals de thalamus en het cerebellum, om een ‘probabilistische vezelkaart’ te produceren. Een kunstmatige-intelligentiemodule, een ‘convolutioneel neuraal netwerk’ genaamd, combineert vervolgens de kaart met verschillende kanalen met beeldinformatie vanuit de hersenstam om acht individuele bundels te onderscheiden.
Om het neurale netwerk te trainen om de bundels te segmenteren, ‘liet’ Olchanyi het dertig realtime diffusie-MRI-scans zien, gemaakt door vrijwilligers van het Human Connectome Project (HCP). De scans werden handmatig geannoteerd om het neurale netwerk te leren hoe de stralen te identificeren. Vervolgens valideerde hij de BSBT door de resultaten ervan te testen aan de hand van ‘basislijn’-dissecties van postmortale menselijke hersenen, waarbij de bundels goed waren afgebakend via microscopische inspectie of zeer langzame maar zeer hoge resolutie beeldvorming. Na de training werd BSBT bedreven in het automatisch identificeren van de acht verschillende vezelbundels in nieuwe scans.
In een experiment om de consistentie en betrouwbaarheid ervan te testen, gaf Olchanyi BSBT de opdracht om de bundels te vinden bij 40 vrijwilligers die twee maanden na elkaar afzonderlijke scans ondergingen. In elk geval slaagde de tool erin om in elk van hun twee scans dezelfde bundels bij dezelfde patiënten te vinden. Olchanyi testte BSBT ook met meerdere datasets (niet alleen de HCP) en inspecteerde ook hoe elke component van het neurale netwerk bijdroeg aan de analyse van BSBT door ze één voor één te hinderen.
“We hebben het neurale netwerk door de wringer gehaald”, zegt Olchanyi. “We wilden er zeker van zijn dat het deze plausibele segmentaties daadwerkelijk uitvoerde en dat het elk van zijn afzonderlijke componenten op een manier benutte die de nauwkeurigheid verbeterde.”
Potentiële nieuwe biomarkers
Nadat het algoritme goed was getraind en gevalideerd, ging het onderzoeksteam verder met testen of het vermogen om verschillende vezelbundels te segmenteren in diffusie-MRI-scans hen in staat zou stellen om bij te houden hoe het volume en de structuur van elke bundel varieerde op basis van ziekte of letsel, waardoor een nieuw type biomarker ontstond. Hoewel de hersenstam moeilijk in detail te onderzoeken is, tonen veel onderzoeken aan dat neurodegeneratieve ziekten de hersenstam aantasten, vaak in de vroege stadia van hun progressie.
Olchanyi, Brown en hun coauteurs pasten BSBT toe op tientallen datasets van diffusie-MRI-scans van patiënten met de ziekte van Alzheimer, Parkinson, MS en traumatisch hersenletsel (TBI). Patiënten werden in de loop van de tijd vergeleken met controles en soms met zichzelf. In de scans mat het instrument het bundelvolume en de ‘fractionele anisotropie’ (FA), die bijhoudt hoeveel water langs gemyeliniseerde axonen stroomt versus hoeveel er in andere richtingen diffundeert – een indicator van de structurele integriteit van de witte stof.
In elke conditie detecteerde de tool consistente patronen van veranderingen in de pakketten. Terwijl slechts één groep een significante afname van de ziekte van Alzheimer liet zien, onthulde de tool bij Parkinson een vermindering van FA in drie van de acht groepen. Het onthulde ook volumeverlies in een andere bundel bij patiënten tussen een baselinescan en een follow-up van twee jaar. MS-patiënten vertoonden de grootste vermindering van FA in vier groepen en volumeverlies in drie. Ondertussen vertoonden TBI-patiënten in geen enkele bundel een significant volumeverlies, maar FA-reducties waren in de meeste bundels duidelijk zichtbaar.
Tests uitgevoerd in het onderzoek toonden aan dat de BSBT nauwkeuriger was dan andere classificatiemethoden bij het maken van onderscheid tussen patiënten met aandoeningen in vergelijking met controles.
BSBT zou daarom “een belangrijke aanvulling kunnen zijn die de huidige diagnostische beeldvormingsmethoden ondersteunt door een fijnkorrelige beoordeling te bieden van de structuur van de witte stof in de hersenstam en, in sommige gevallen, longitudinale informatie”, schreven de auteurs.
Ten slotte paste Olchanyi in het geval van een 29-jarige man die ernstig hoofdletsel opliep, BSBT toe op scans die waren gemaakt tijdens de zeven maanden durende coma van de man. Uit het instrument bleek dat de hersenstambundels van de man waren verplaatst, maar niet waren doorgesneden, en dat tijdens de coma de laesies op de zenuwbundels met een factor drie in volume waren afgenomen. Terwijl ze genas, keerden de bundels ook terug naar hun plaats.
De auteurs schreven dat BSBT “een substantieel prognostisch potentieel heeft door bewaarde hersenstambundels te identificeren die het herstel uit een coma kunnen vergemakkelijken.”
De andere senior auteurs van de studie zijn Juan Eugenio Iglesias en Brian Edlow. Andere co-auteurs zijn David Schreier, Jian Li, Chiara Maffei, Annabel Sorby-Adams, Hannah Kinney, Brian Healy, Holly Freeman, Jared Shless, Christophe Destrieux en Hendry Tregidgo.
De financiering voor de studie kwam van de National Institutes of Health, het Amerikaanse ministerie van Defensie, de James S. McDonnell Foundation, de Rappaport Foundation, het American SidS Institute, de American Brain Foundation, de American Academy of Neurology, het Center for Integration of Medicine and Innovative Technology, de Blueprint for Neuroscience Research en het Massachusetts Life Sciences Center.
