Het laboratorium van David Baker aan de Universiteit van Washington kondigt twee grote doorbraken aan op het gebied van op AI gebaseerd eiwitontwerp. De eerste is een aangepaste versie van de bestaande RFdiffusion2-tool die nu enzymen kan ontwerpen met prestaties die bijna net zo goed zijn als die in de natuur. De tweede is de release van een nieuwe generieke versie van de sjabloon, genaamd RFdiffusion3, die de onderzoekers hun krachtigste en meest veelzijdige eiwittechnologie tot nu toe noemen.
Vorig jaar ontving Baker de Nobelprijs voor de Scheikunde voor zijn baanbrekende werk in de eiwitwetenschap, waaronder een deep learning-model genaamd RF-transmissie. Met de tool kunnen wetenschappers nieuwe eiwitten ontwerpen die nog nooit hebben bestaan. Deze machinaal geproduceerde eiwitten houden een enorme belofte in, van het ontwikkelen van medicijnen voor voorheen ongeneeslijke ziekten tot het oplossen van complexe milieu-uitdagingen.
Baker leidt UW Instituut voor Eiwitontwerpdie in 2023 de eerste versie van de kerntechnologie uitbracht, gevolgd door RF2-diffusie eerder dit jaar. Het tweede model is ontwikkeld om enzymen te creëren, eiwitten die de transformatie van moleculen orkestreren en chemische reacties aanzienlijk versnellen.
De nieuwste bevindingen worden vandaag gedeeld in publicaties in toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften Natuur EN Natuurlijke methodenevenals een prepress vorige maand op bioRxiv.
Een beter model voor het bouwen van enzymen
In de verbeterde versie van RFdiffusion2 kozen onderzoekers voor een directere benadering om de technologie te sturen, waarbij ze een specifieke enzymatische taak kregen om uit te voeren, maar geen andere functionaliteit specificeerden. Of zoals het team het in een persbericht omschreef: het instrument produceert “blauwdrukken voor fysieke nanomachines die moeten voldoen aan de wetten van de scheikunde en natuurkunde om te kunnen functioneren.”
“Je geeft het model eigenlijk al deze ruimte om te verkennen en … je laat het echt een hele grote ruimte verkennen en met coole, coole oplossingen komen,” zei hij Seth Woodburyeen afgestudeerde student in Baker’s lab en auteur van beide artikelen die vandaag zijn gepubliceerd.
Naast UW-wetenschappers hebben ook onderzoekers van MIT en ETH Zürich bijgedragen aan het werk.
De nieuwe aanpak is opmerkelijk omdat deze snel hoogwaardige enzymen genereert. In een test van de tool kon het 41 van de 41 moeilijke uitdagingen op het gebied van enzymontwerp oplossen, vergeleken met slechts 16 in de vorige versie.
“Als we enzymen ontwerpen, zijn ze altijd een orde van grootte slechter dan de oorspronkelijke enzymen die de evolutie miljarden jaren kostte om te vinden,” zei hij. Rohit Krishnapostdoctoraal onderzoeker en hoofdontwikkelaar van RFdiffusion2. “Dit is een van de eerste keren dat we niet een van de beste enzymen ooit zijn, maar dat we ons op het gebied van natieve enzymen bevinden.”
De onderzoekers hebben het model met succes gebruikt om eiwitten te creëren die metallohydrolasen worden genoemd en die moeilijke reacties versnellen met behulp van een nauwkeurig gepositioneerd metaalion en een geactiveerd watermolecuul. De gemanipuleerde enzymen kunnen belangrijke toepassingen hebben, waaronder de vernietiging van verontreinigende stoffen.
De belofte van snel ontworpen katalytische enzymen zou de weg kunnen vrijmaken voor brede toepassingen, aldus Baker.
“Het eerste probleem dat we echt met AI hebben aangepakt, was grotendeels therapeutisch van aard, namelijk het creëren van bindmiddelen voor medicijndoelen”, zei hij. “Maar nu met katalyse opent het echt de weg naar duurzaamheid.”
Onderzoekers werken ook samen met de Gates Foundation om goedkope manieren te vinden om zogenaamde kleine molecuulmedicijnen te bouwen, die interageren met eiwitten en enzymen in cellen, waardoor ze vaak hun functie blokkeren of versterken om biologische processen uit te voeren.
Het krachtigste model tot nu toe
Hoewel RFdiffusion2 is afgestemd op de productie van enzymen, wilden onderzoekers van het Institute for Protein Design ook graag een tool bouwen met brede functionaliteit. RFdiffusion3 is het nieuwe kunstmatige intelligentiemodel. Het kan eiwitten creëren die interageren met vrijwel elk type molecuul dat in cellen wordt aangetroffen, inclusief het vermogen om DNA, andere eiwitten en kleine moleculen te binden, evenals enzymgerelateerde functies.
“We zijn erg enthousiast over het bouwen van steeds complexere systemen, dus we wilden niet voor elke toepassing op maat gemaakte modellen hebben. We wilden alles in één fundamenteel model kunnen combineren”, zegt Krishna, hoofdontwikkelaar van RFdiffusion3.
Vandaag maakt het team de code voor de nieuwe machine learning-tool publiekelijk vrij.
“We zijn erg enthousiast om te zien wat iedereen bouwt,” zei Krishna.
En hoewel de gestage stroom modelupdates, ontdekkingen en publicaties van het Institute for Protein Design in toptijdschriften onverminderd lijkt door te gaan, zijn er achter de schermen genoeg struikelblokken, aldus Baker.
‘Uiteindelijk lijkt het allemaal leuk en eenvoudig, als het klaar is’, zei hij. “Maar gaandeweg zijn er altijd momenten waarop het lijkt alsof het niet zal werken.”
Maar onderzoekers blijven dit doen en blijven, althans tot nu toe, een weg voorwaarts vinden. En het instituut blijft nieuwe afgestudeerden en postdocs met vervolgopleidingen aantrekken, die vervolgens bedrijven starten of hun eigen academische laboratoria oprichten.
“Ik surf niet, maar ik heb het gevoel dat we op een golf rijden en het is gewoon leuk”, zei Baker. “Ik bedoel, het zijn zo veel problemen die worden opgelost. En ja, het is echt opwindend, eerlijk gezegd.”
DE Natuur papiergetiteld “Computational design of metallohydrolases”, is geschreven door Donghyo Kim, Seth Woodbury, Woody Ahern, Doug Tischer, Alex Kang, Emily Joyce, Asim Bera, Nikita Hanikel, Saman Salike, Rohith Krishna, Jason Yim, Samuel Pellock, Anna Lauko, Indrek Kalvet, Donald Hilvert en David Baker.
DE Natuurlijke methoden papiergetiteld “Atom-level enzyme active site scaffolding Using RFdiffusion2”, is geschreven door Woody Ahern, Jason Yim, Doug Tischer, Saman Salike, Seth Woodbury, Donghyo Kim, Indrek Kalvet, Yakov Kipnis, Brian Coventry, Han Raut Altae-Tran, Magnus Bauer, Regina Barzilay, Tommi Jaakkola, Rohith Krishna en David Baker.
